自从安进AMG510公布了KRAS G12C突变抑制剂的亮眼数据后，KRAS赛道开始备受关注。随着参赛企业越来越多，各路神通尽显，有的直接抑制KRAS突变，例如 AMG510和Mirati的MRTX849，有的抑制RAS（ON），还有siRNA和间接抑制KRAS的，如SHP2抑制剂和SOS1抑制剂。而今天，我们要讨论的是通过合成致死作用KRAS突变的KRAS合成致死伙伴PLK1。
PLK1是负责细胞周期的一种激酶，抑制PLK1会导致细胞周期阻滞。进行PLK1抑制剂研发的Cardiff oncology本来希望将PLK1抑制剂用于AML的治疗，但后来发现PLK1和KRAS突变是合成致死伙伴，在KRAS突变的结直肠癌细胞里对PLK1抑制剂特别敏感。
于是，Cardiff oncology公司在今年的ESMO公布了新的PLK1抑制剂治疗结直肠癌的数据。
在11个病人中出现5个PR，4个SD，这也是截止目前，KRAS突变的结直肠癌这一适应症里最好的临床数据。相比之下，Amgen和Mirati的G12C突变抑制剂在NSCLC中数据亮眼，但是结直肠癌数据一般。
转移性结直肠癌是一种很难治疗的肿瘤，可选择的治疗方案很少，诸如PD-1/L1的效果也不佳。目前，转移性结直肠癌的主要治疗方法是化疗和VEGF抗体。二线治疗一般是将一线治疗里的铂类药物换成伊立替康，但二线治疗响应率仅有4%。
Cardiff oncology治疗方案是PLK1抑制剂结合当前的二线治疗进行联用，即PLK1抑制剂+FOLFIRI+贝伐珠单抗，目前ORR已经达到45%，与FOLFIRI+贝伐珠单抗方案的4% ORR相比有了很大提升。FOLFIRI+贝伐珠单抗的PFS是5.5月，Cardiff oncology公司临床试验的11个病人中，有8个（73%）病人的响应时间已经超过了5.5月，其中4个病人还在继续接受治疗。
病人血液中KRAS突变的减少和响应也有很大相关性，5个达到PR的病人在第一轮治疗后，血液中KRAS突变就大幅减少
而安全性方面，PLK1抑制剂的表现不错。12mg/m2和15mg/m2没有DLT，18 mg/m2有1例DLT，目前这个剂量还在继续入组病人。其实在AML临床里，病人的剂量已经提升到了60 mg/m2，但没有出现DLT。因此，结直肠癌临床的DLT也被认为和PLK1抑制剂无关。
PLK1抑制剂抑制KRAS和特定突变类型效果无关，KRAS突变除了大家熟知的G12C之外，还有G12D和G12V等，G12C其实只占结直肠癌KRAS突变的8%。
从人数上来说，Amgen K12C抑制剂适用的人群是14%的非小细胞肺癌，而PLK1抑制剂适用于占结直肠癌大约50%的所有KRAS突变类型。美国2020年预计新发NSCLC为23万，预计新发结直肠癌为15万，从绝对人数上来说，PLK1抑制剂适用人数是G12C抑制剂的两倍。
Cardiff Oncology股价今年已经上涨了400%。昨日，在ESMO数据公布后又大涨40%，市值达到1.9亿美元。
从各项进展来看，KRAS这一以前被认为不可成药的靶点即将被攻破，国内公司大都集中在开发G12C，PLK1抑制剂也是值得引起大家关注的。
https://cardiffoncology.investorroom.com/2020-09-17-Cardiff-Oncology-Presents-Data-at-ESMO-Confirming-Efficacy-of-Onvansertib-and-Durability-of-Response-in-KRAS-Mutated-Metastatic-Colorectal-Cancer-mCRC
https://ascopost.com/news/september-2019/amg-510-for-kras-g12c-mutated-advanced-nsclc/
https://www.onclive.com/view/amg-510-shows-clinical-activity-in-advanced-kras-g12c-mutant-solid-tumors